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Volumen 6, Número4, Febrero 2004

 Resúmenes SIIC


ANALIZAN LA RELACION ENTRE LA MOTILIDAD DE LA VESICULA BILIAR Y TRASTORNOS GASTROINTESTINALES FUNCIONALES    


Bolonia, Italia

Análisis de los vínculos neurohormonales y de sus posiblespapeles patogénicos entre la motilidad de la vesícula biliar ylos trastornos gastrointestinales funcionales.

[Digestive and Liver Disease 35(Supl.3):30-34, 2003]

Autores:  
Colecchia A, Sandri L, Staniscia T y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación: 
Department of Internal Medicine and Gastroenterology,University of Bologna, Bolonia; Department of Medicine and Aging,University G. d'Annunzio, Chieti; Department of Internal Medicineand Public Medicine, University of Bari, Bari, Italia 

Título original: 
[Gallbladder Motility and Functional GastrointestinalDisorders] 
Título en castellano: 
Motilidad de la Vesícula Biliar y TrastornosGastrointestinales Funcionales





Trastornos gastrointestinales funcionales
En la presente experiencia los autores analizan la posible relación entre la motilidad de la vesícula biliar y los trastornos gastrointestinales funcionales (TGF). El término TGF se refiere a una entidad compleja cuya identificación diagnóstica es con frecuencia difícil debido a la variedad de síntomas. De acuerdo con informes recientes, los TGF pueden ser definidos como "una combinación variable de síntomas gastrointestinales crónicos y recurrentes que no pueden explicarse por anomalías estructurales o bioquímicas". Los síntomas afectan diferentes regiones del tracto gastrointestinal y tienen en común alteraciones sensitivas, motoras o ambas. Los TGF afectan a un 40% a 50% de la población, especialmente a mujeres jóvenes, grupos con bajos ingresos y trabajadores. Además, el trastorno tiene un impacto socioeconómico importante en el sistema de salud y en el ámbito laboral. La elevada prevalencia, el impacto socioeconómico y la escasa respuesta a las intervenciones terapéuticas aumentaron el interés de los científicos por los TGF. Los TGF se clasifican de acuerdo con el compromiso anatómico como esofágicos, gastroduodenales, intestinales, dolor abdominal funcional, biliares y anorrectales.

TGF y motilidad de la vesícula biliar
Las alteraciones motoras de los TGF comprometen el músculo liso de todo el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, se evaluó la actividad motora de la vesícula en los TGF para identificar vínculos neurohormonales y sus posibles papeles patogénicos. Hasta el momento sólo existen estudios en pacientes con dispepsia funcional y trastornos biliares e intestinales. La dispepsia funcional es definida como "dolor o molestia persistente o recurrente localizado en el abdomen superior sin evidencia de enfermedad orgánica". La patología puede subdividirse sobre la base del síntoma predominante como dispepsia tipo úlcera (dolor abdominal en abdomen superior), tipo dismotilidad (molestia abdominal) e inespecífica. En la dispepsia tipo dismotilidad se sugirió trastorno de la motilidad gastrointestinal sobre la base del retraso en el vaciamiento gástrico y alteración de la acomodación gástrica. Un grupo de trabajo documentó reducción del vaciamiento vesicular en pacientes con dispepsia. Todavía se desconoce el mecanismo patogénico responsable de la disfunción motora vesicular en sujetos con dispepsia. Sin embargo, se sugirió la menor respuesta de la vesícula a la colecistocinina (CCK), principal estimulante de la contracción vesicular. El incremento de las concentraciones de CCK podría producir saciedad temprana, síntoma frecuente en estos pacientes. Por otra parte, los trastornos intestinales funcionales comprenden el síndrome de intestino irritable (SII), distensión abdominal funcional, constipación funcional, diarrea funcional y trastornos inespecíficos. El SII ya no es considerado una alteración motora limitada sólo al colon debido al hallazgo de anomalías de este tipo en esófago, intestino delgado, vejiga y árbol bronquial. Mientras que algunos autores observaron tasas similares de vaciamiento vesicular inducido por comidas en sujetos con SII y controles, otros comprobaron mayor volumen residual y menor vaciamiento vesicular en los pacientes con SII. Aunque no se conoce con claridad el motivo de la alteración de la motilidad en estos casos, se han observado anomalías en la función nerviosa autónoma y en la liberación de CCK, así como diferencias en la sensibilidad a la CCK. La constipación idiopática (CI) incluye un grupo de trastornos funcionales caracterizados por defecación dificultosa, infrecuente o incompleta que afecta al 20% de la población. De acuerdo con una hipótesis reciente, la IC sería parte de un trastorno de la motilidad más generalizado. Un trabajo reveló reducción del vaciado vesicular posterior a la infusión de CCK en sujetos con IC y retraso del vaciamiento gástrico.

Trastornos biliares y motilidad vesicular
El término trastornos funcionales del tracto biliar se refiere a la presencia de alteraciones motoras de la vesícula y esfínter de Oddi en ausencia de anomalías estructurales o con mínimas anomalías estructurales. El dolor tipo biliar es el síntoma principal, localizado en epigastrio o hipocondrio derecho sin anomalías estructurales en la vesícula. El dolor asociado con motilidad vesicular anómala se observa en la colescistitis sin cálculos, disquinesia biliar, síndrome del conducto cístico y enfermedad de la vesícula sin cálculos. El principal defecto motor comprende la alteración del vaciamiento vesicular. El dolor biliar podría deberse a la falta de coordinación entre la vesícula y el conducto cístico o esfínter de Oddi dada la mayor resistencia o a la inflamación alrededor del conducto cístico. La hipersensibilidad visceral podría ser la base del dolor en trastornos funcionales del tracto biliar y de otras regiones gastrointestinales. La hipersensibilidad visceral podría deberse a la modificación de la sensibilidad del receptor a nivel del tracto biliar, hiperexcitabilidad neuronal en el asta dorsal de la médula y alteración en la modulación central de las aferencias sensitivas. En la enfermedad vesicular sin cálculos podrían existir defectos en el aparato contráctil. Se demostró que en estos pacientes las células musculares no responden a los agonistas dependientes de receptores y sí lo hacen ante activadores de proteína G. Estos resultados sugieren que el defecto en la contractilidad muscular es distal a los pasos iniciales en la transducción de la señal de la CCK. En contraste, en los individuos con litiasis la disfunción del receptor se caracteriza por la disminución en la unión a proteínas G. Entidades como la colecistitis crónica sin cálculos y la disquinesia biliar tendrían mecanismos patológicos similares a los de los cálculos de colesterol, con cristales de colesterol en bilis y signos histológicos de inflamación crónica similares a los de los pacientes con litiasis. Sin embargo, en estas patologías no se documentó la relación entre la magnitud de la inflamación de la mucosa y el vaciado vesicular inducido por CCK. Anualmente, el 15% de las 600



Autoevaluación de Lectura


¿En qué grupo es elevada la prevalencia de trastornosgastrointestinales funcionales?

A. Mujeres jóvenes.
B. Ancianos.
C. Hombres jóvenes.
D. Desocupados.




Respuesta Correcta

 


ESTUDIAN EL EFECTO DEL CALCIO EN LA DIARREA DE ETIOLOGIA INFECCIOSA    


Ede, Países Bajos

El calcio en productos lácteos mejora la resistenciahumana a la infección por E. coli enterotoxigénica.

[Gastroenterology 125(2):469-476, 2003]

Autores:  
Bovee-Oudenhoven IM, Lettink-Wissink ML, Van Doesburg Wy colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación: 
Nutrition and Health Program, Wageningen Center for FoodSciences/NIZO Food Research; Department of Gastroenterology andHepatology, Gelderse Vallei Hospital, Ede, Países Bajos 

Título original: 
[Diarrhea Caused by Enterotoxigenic Escherichia coliInfection of Humans is Inhibited by Dietary Calcium] 
Título en castellano: 
El Calcio de la Dieta Inhibe la Diarrea Causada por laEscherichia coli Productora de Enterotoxina en Humanos





Introducción
La diarrea infecciosa es la segunda causa de muerte en el mundo luego de la patología cardiovascular. A pesar de que es una enfermedad predominante en clases socioeconómicas bajas, también es una entidad frecuente en sociedades occidentales. Los niños pequeños, las personas de edad avanzada y los pacientes con patologías intercurrentes representan grupos particulares de riesgo. Otro grupo vulnerable está integrado por los turistas que viajan a países tropicales. Se estima que dos de cada tres sujetos que viajan a Asia, Africa o Sudamérica presentan diarrea. La cepa de Escherichia coli productora de enterotoxina (ETEC), contaminante de alimentos y agua, es una de las causas más importantes. La ETEC sobrevive al pH ácido del estómago, se adhiere a la mucosa de intestino delgado proximal y produce la enterotoxina que ocasiona diarrea secretoria que habitualmente es autolimitada en alrededor de 5 días. Uno de los factores más útiles para evitar la enfermedad es aumentar la resistencia del huésped a la infección. Los mecanismos de defensa -ácido gástrico, peristaltismo, bilis, moco e IgA secretoria- son susceptibles a modulación dietética. En varios modelos animales de diarrea infecciosa, el aporte de calcio mejora considerablemente la resistencia a Salmonella enteritidis. El calcio inhibe la colonización intestinal y el pasaje del patógeno a órganos extraintestinales. Probablemente la estimulación de la microflora y la unión de los microorganismos a fosfato de calcio sean mecanismos que participen en la resistencia. En el trabajo actual, los autores estudian el efecto del aporte de calcio en la evolución de la infección voluntaria con una cepa ETEC viva, atenuada en su virulencia pero aún capaz de originar un episodio diarreico leve. En primer lugar se evaluó el impacto del calcio en ratas infectadas con dicha cepa y, posteriormente, los resultados observados en animales se verificaron en voluntarios sanos. Los especialistas trabajaron con la teoría de que el aporte importante de calcio inhibiría la diarrea en humanos y en el modelo animal.

Materiales y métodos
Se utilizaron ratas macho Wistar. El contenido de calcio en la dieta de animales del grupo activo y control fue de 4 mg/kg y de 0.8 mg/kg, respectivamente. Luego de un período de adaptación de 2 semanas, los animales ingirieron 109 unidades formadoras de colonias en solución salina con bicarbonato de sodio al 3%. Luego de varios días se tomaron muestras de materia fecal en las que se cuantificó la eliminación de bacterias. Los voluntarios fueron 32 hombres sanos de 20 a 55 años. Serológicamente se determinó la existencia de anticuerpos, IgG antiCFAII -epitope inmunogénico específico de la cepa ETEC-. Se excluyeron sujetos con título elevado de anticuerpos. Asimismo, se excluyeron participantes con evidencia de E. coli resistente a estreptomicina en heces. En las muestras de materia fecal también se analizó la presencia de lactobacilos ya que estas bacterias podrían influir en la resistencia mediada por el calcio. Por ello, los participantes fueron categorizados según edad y contenido de lactobacilos en materia fecal. Durante 3 semanas, los voluntarios recibieron en forma aleatoria una dieta rica en productos lácteos suplementados con calcio (1b100 mg por día) o productos con bajo contenido de calcio (60 mg diarios; grupos activo y control, respectivamente). Se prohibió el consumo de otros productos ricos en calcio. Al décimo día de estudio recibieron 1010 unidades formadoras de colonias de ETEC. Se efectuó estudio bioquímico y microbiológico de la materia fecal, se determinó el nivel de calcio en orina y el título de IgG e IgA antiCFAII.

Resultados
El consumo promedio de alimentos y el aumento del peso corporal en los animales no estuvieron afectados por el calcio o la infección con ETEC. El calcio de la dieta redujo notablemente la colonización intestinal tal como lo demostró la reducción en la eliminación bacteriana en materia fecal a lo largo del tiempo (p < 0.001). El calcio evitó el aumento de cationes en heces, inducido por la administración de ETEC. Todos los voluntarios completaron el estudio sin problemas. La diferencia promedio entre la excreción total diaria de calcio entre los participantes del grupo con calcio y del grupo placebo fue de 936 mg. Aproximadamente el 85% del calcio ingerido se recuperó en heces. Luego de la infección, la recuperación de calcio fue del 92%. Los síntomas más frecuentes luego de la ingesta de ETEC fueron dolor gástrico (34%), cefalea (25%) y distensión abdominal (22%). El 13% de los sujetos presentaron hipertermia. Sin embargo, las diferencias con el grupo placebo -en términos de dichas manifestaciones- no fueron estadísticamente significativas. En ambos grupos, la infección por ETEC ocasionó diarrea y aumento de la eliminación de mucina. Todas las alteraciones se normalizaron al segundo día posinfección en el grupo que recibió un elevado contenido de calcio en comparación con el grupo control, en el cual la mejoría sólo se notó a partir del tercer día. La eliminación fecal de ETEC no fue sustancialmente distinta entre los individuos del grupo control y del grupo activo. En estos últimos se registró un marcado aumento de la inmunidad humoral con elevación notable del título de IgG e IgA antiCFAII. La administración de calcio no afectó la respuesta inmune específica.

Discusión
El estudio es el primero en demostrar que el aporte de una importante cantidad de calcio en la dieta reduce la gravedad de la diarrea ocasionada por la infección con ETEC. El calcio inhibió sustancialmente el aumento de la eliminación de materia fecal y el descenso en el peso seco relativo de heces. Además, las manifestaciones clínicas mejoraron un día antes en pacientes asignados al grupo activo. Los autores recuerdan que la excreción de mucina es uno de los mecanismos de defensa del intestino en presencia de bacterias patógenas o de sus toxinas. Los voluntarios también eliminaron más mucina luego de la infección con ETEC. Los efectos beneficiosos del calcio en inhibir o reducir la diarrea infecciosa no parecen limitarse a la infección por ETEC, señalan los expertos. De hecho, en forma previa demostraron que el calcio mejora notablemente la resistencia a la infección por S. enteritidis en ratas. El calcio estimula la microflora intestinal de los animales y, particularmente, la cantidad de lactobacilos endógenos. Asimismo, demostraron que el aporte de calcio aumenta la eliminación fecal diaria de fosfato orgánico, considerado un marcador de masa bacteriana. Además, los patógenos podrían unirse directamente al fosfato de calcio amorfo, con lo cual se generan complejos insolubles en el intestino delgado proximal de humanos y animales. La dosis recomendada de calcio, en los adultos de países occidentales, es de 1b200 mg por día según la edad. La deficiencia de calcio, además de los efectos deletéreos sobre el metabolismo óseo, podría alterar los mecanismos de defensa frente a infecciones intestinales originadas por la ingesta de productos contaminados. En conclusión, la incorporación de grandes cantidades de calcio en productos lácteos aumenta la resistencia a la infección intestinal por ETEC en el hombre. El modelo animal utilizado en este estudio podría ser particularmente útil para demostrar el papel de determinados elementos nutritivos, fenómeno atractivo desde el punto de vista de salud pública, señalan finalmente los especialistas.





Autoevaluación de Lectura


¿Qué efecto tiene el aporte importante de calcio sobre lacolonización intestinal de E. coli productora de enterotoxina?

A. Ninguno.
B. Depende del sexo.
C. Sólo es útil en mujeres posmenopáusicas.
D. Disminuye la colonización bacteriana y se asocia con reducción




Respuesta Correcta

 


LA DETERMINACION DEL RIESGO DEBERIA IDENTIFICAR A LOS CANDIDATOS AL ESTUDIO DE CANCER DE COLON    


Londres, Reino Unido

La derivación de pacientes con bajo riesgo de cáncer parasu estudio exhaustivo sobrecarga el sistema de salud y afecta aquienes no lo padecen, en tanto que no está demostrado que laconducta expectante empeore la evolución de la enfermedad.

[BMJ 327(7409):263-265, Ago 2003]

Autores:  
Thompson MR, Heath I, Ellis BG y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación: 
Department of Surgery, Queen Alexandra Hospital,Portsmouth; School of Postgraduate Medicine, Queen AlexandraHospital, Londres, Reino Unido 

Título original: 
[Identifying and Managing Patients at Low Risk ofBowel Cancer in General Practice] 
Título en castellano: 
Identificación y Enfoque de los Pacientes conBajo Riesgo de Cáncer de Colon en la Medicina General





Introducción
Los pacientes del National Health Service (NHS) con diagnóstico presuntivo de cáncer de colon deberían ver un especialista dentro de las siguientes dos semanas del diagnóstico, según una determinación del gobierno británico dirigida a solucionar la excesiva demora que los pacientes suelen sufrir para su atención ambulatoria. Sin embargo, esto podría distorsionar los patrones habituales de derivación, con el incremento del número de individuos remitidos con síntomas transitorios o con la demora aun mayor de los que padecen cáncer con síntomas atípicos. En este trabajo se presentan las bases de las guías del gobierno británico para la derivación y se discute la conducta ante los pacientes con bajo riesgo de cáncer.

Guías para la derivación
Las guías se basaron en datos de estudios importantes que asignaban niveles de evidencia disponibles a través de métodos establecidos. El sistema de valoración para los síntomas de riesgo más elevados fue similar al usado en hipertensión, trombosis y diabetes.

La necesidad de la selección
La alta prevalencia de hemorragia rectal, las modificaciones en el hábito intestinal y el dolor abdominal en la población general, en relación con la incidencia de cáncer de colon, sugieren que la mayoría de los pacientes con estos síntomas presentan un riesgo muy bajo de cáncer. Varios de estos síntomas son transitorios y no causan alarma, en tanto que alrededor del 80% de las personas que los presentan no consultan al médico y, del 20% restante, sólo el 40% al 50% son derivados al hospital. El riesgo de cáncer en pacientes con hemorragia rectal, por ejemplo, varía de 1 en 700 en la población general a 1 en 30 en atención primaria, y a 1 en 16 en la clínica quirúrgica de un hospital, lo que sugiere que el 97% de los pacientes que acuden a atención primaria por hemorragia rectal no tienen cáncer. Por lo tanto, es necesaria la selección adecuada de los enfermos para decidir cuáles deberían ser inmediatamente derivados al hospital.

Selección de los pacientes para la derivación
La evaluación inicial de los pacientes con síntomas gastrointestinales bajos en atención primaria requiere una historia detallada, un examen simple de abdomen y recto y la determinación de la concentración de hemoglobina. Aunque se considera que el diagnóstico precoz del cáncer de colon sintomático mejora la sobrevida, algunos estudios no lo han demostrado. Una breve demora antes de la derivación es poco probable que afecte la sobrevida de la mayoría de los individuos con cáncer de colon. Los pacientes con bajo riesgo pueden ser tratados y monitoreados estrictamente en atención primaria sobre la base de que aquellos con enfermedad benigna tendrán síntomas transitorios, mientras que los que tienen patología grave tendrán síntomas persistentes y progresivos.

Conducta expectante
La espera expectante requiere especial habilidad para evitar demoras excesivas en la derivación de los enfermos con cáncer, en especial los que tienen bajo riesgo. La consulta en atención primaria determinará demandas de los servicios de la salud más específicas que insumirán tiempo. Capacitar a los pacientes para adoptar elecciones informadas acerca de su tratamiento se asocia con mayores niveles de satisfacción con el proceso de la atención y puede reducir la probabilidad de litigios.

Discusión
La conducta eficiente y efectiva con los pacientes con síntomas comunes que sólo ocasionalmente representan indicios de enfermedad grave es un desafío importante para el servicio de salud. Los síntomas gastrointestinales bajos en atención primaria requieren clara comprensión de los principios generales que importan el enfoque de todas las situaciones de bajo riesgo. Los médicos clínicos necesitan asegurarse de que los pacientes comprendan que todas las personas viven con cierto riesgo basal bajo para cáncer de colon, mientras que la enfermedad puede existir un tiempo relativamente importante antes de manifestar sus síntomas. Nadie tiene riesgo cero para la enfermedad. El desarrollo de perfiles de bajo riesgo tiene escaso efecto práctico sobre el riesgo de base, en particular en pacientes menores de 60 años. Se requiere educación pública adecuada para ayudar a los pacientes a comprender que la conducta ante el cuadro clínico debe basarse en estimaciones de riesgo y que pese a que la buena información científica reducirá la incertidumbre, no eliminará completamente el riesgo. El enfoque efectivo de los pacientes se logra cuando la mayoría de la gente con enfermedad grave es rápidamente identificada y derivada; el enfoque eficiente se consigue cuando la mayoría de la gente sin enfermedad grave no es derivada al hospital. Se precisa importante capacidad clínica para equilibrar estos dos aspectos. Aunque la evaluación del riesgo de cáncer de colon es importante, no es el único criterio que determina qué pacientes serán derivados a la atención secundaria. Las personas jóvenes ansiosas con bajo riesgo pueden ser reaseguradas por medio de la derivación inmediata al hospital, mientras que puede ser apropiado un período más largo de espera expectante en ancianos. Las campañas de educación al público para la toma de conciencia son importantes para instruir a la gente acerca de cuándo deben ver a su médico general. No obstante, aun un aumento pequeño en el número de pacientes que recurren a esta atención puede generar un gran efecto sobre la demanda de los recursos hospitalarios. Campañas demasiado intensas pueden también generar considerable daño en personas vulnerables sin cáncer, al inducirlas a creer que tienen riesgo de padecerlo. Algunos pacientes con síntomas intestinales están en condiciones de ser tratados en atención primaria en forma adecuada mientras se sigue la estrategia de espera expectante. En su afán de llegar rápidamente al diagnóstico de cáncer de colon, los médicos no deberían olvidar la responsabilidad que les cabe en proteger de una investigación innecesaria al grupo mucho más numeroso de pacientes con enfermedad benigna y de la indeseable sobrecarga al ya desbordado sistema secundario de salud.





Autoevaluación de Lectura


Señale uno de los riesgos de la derivación para lainvestigación del cáncer de colon.

A. Riesgo de complicaciones físicas secundarias a losexámenes clínicos.
B. Diagnóstico tardío del cáncer.
C. Reaseguro de los pacientes.
D. Tratamiento de la enfermedad benigna.




Respuesta Correcta

 


IMPACTO DE LA FARMACOGENETICA EN LA TERAPEUTICA DE PATOLOGIAS GASTROENTEROLOGICAS    


Durham, EE.UU.

La farmacogenética complementa los métodos tradicionalesen la elección de fármacos y dosis en caso de drogas con unestrecho índice terapéutico.

[Gastroenterology 125:240-248, Jul 2003]

Autores:  
Givens RC y Watkins PB
Institución/es participante/s en la investigación: 
General Clinical Research Center, University of NorthCarolina at Chapel Hill, Chapel Hill; Duke University School ofMedicine, Durham, EE.UU. 

Título original: 
[Pharmacogenetics and Clinical Gastroenterology] 
Título en castellano: 
Farmacogenética y Gastroenterología Clínica





Introducción
La farmacogenética explora la genética de la resistencia a las drogas, señalan los autores. En general, el análisis farmacogenético considera la contribución de la respuesta a un fármaco por parte de una cantidad reducida de genes. Un concepto farmacogenético fundamental es que la respuesta particular a una droga es influida por una cantidad limitada de genes cuyos productos incluyen enzimas, receptores y transportadores. Para que la evaluación de un gen sea útil, la variación en la respuesta a un fármaco debe reflejar diferencias funcionales entre productos de un gen que existe en cantidad limitada de versiones o alelos. Los determinantes de respuestas a drogas son considerados farmacodinámicos o farmacocinéticos, aunque estas categorías se superponen. Los primeros controlan la respuesta al fármaco a concentraciones fijas. La variación farmacodinámica podría reflejar polimorfismo entre los genes que codifican los receptores de la drogas, transportadores, blancos terapéuticos y productos de los genes cuyas actividades son esenciales en la progresión de la enfermedad. La evaluación farmacodinámica clínica es una práctica de rutina en infectología y oncología. Por otra parte, la farmacocinética comprende el estudio de las concentraciones de una droga o metabolito en plasma o tejidos como función del tiempo y de la dosis. La variación farmacocinética entre pacientes refleja diferencias en la absorción, distribución, metabolismo y excreción, que modulan la disponibilidad de un fármaco o metabolito. La variación farmacocinética es clínicamente importante cuando está asociada con el fracaso terapéutico de una droga o con respuestas tóxicas. Investigaciones recientes identificaron enzimas y transportadores específicos que influyen en la variabilidad farmacocinética. En la presente reseña los autores analizan las actividades de enzimas polimórficas que afectan las respuestas a ciertas drogas de interés en gastroenterología.

TPMT
La tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) inactiva la 6-mercaptopurina (6-MP), utilizada en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los gastroenterólogos utilizan la 6-MP y su prodroga azatioprina (AZA) como terapia de segunda línea en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa, combinada con otros agentes para evitar el rechazo del trasplante hepático y en el tratamiento de la hepatitis autoinmune. Las consecuencias de la deficiencia de la enzima están mejor definidas en la LLA, en la que la 6-MP es parte de los protocolos terapéuticos. La toxicidad producida por la 6-MP se asocia con la acción deficiente de TPMT. La actividad de la enzima medida en los eritrocitos se asocia de manera directa con la duración de la tolerancia a la dosis completa e inversamente con el riesgo de mielosupresión. La valoración de la TPMT identifica a quienes tendrían que recibir dosis inferiores; así, para evitar toxicidad, los pacientes TPMT deficientes deberían ser tratados con dosis de tiopurina de 10 a 15 veces inferiores. La evaluación de la TPMT también pronostica eventos adversos en pacientes sin LLA. La variabilidad de la enzima se debe a los alelos descritos hasta la fecha, con una relación estrecha entre genotipo y actividad enzimática. Por otra parte, todavía no está demostrada la utilidad pronóstica del genotipo o fenotipo TPMT en gastroenterología. Además de mielotoxicidad, las tiopurinas pueden producir toxicidad gastrointestinal que limite la dosis. Aunque la incidencia de hepatotoxicidad se correlaciona con los niveles de 6-metilmercaptopurina, tal fenómeno no es pronosticado por el genotipo TPMT. Entre los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria (EII) tratados con tiopurina, aquellos con alelos TPMT variantes constituyen una minoría en los casos de neutropenia, lo que es indicativo de la importancia de otros factores. Elementos no genéticos pueden alterar la actividad de la TPMT y limitar la utilidad de la genotipificación y fenotipificación predictiva. La edad y la función renal pueden alterar la actividad de la enzima en eritrocitos, mientras que las transfusiones producen determinaciones falsas. Las interacciones farmacológicas también son ejemplos de tales influencias. La administración conjunta de AZA y mesalanina puede aumentar el riesgo de mielosupresión debido a la inhibición de la TPMT por parte de la última. La furosemida en dosis terapéuticas también inhibe la enzima, mientras que la terapia con tiopurina aumenta su actividad. El metotrexato puede aumentar la biodisponibilidad de 6-MP y acentuar la citotoxicidad al inhibir la síntesis de purina. Por lo tanto, el monitoreo de los metabolitos activos de la 6-MP no oxidada (6-TGN) probablemente ofrezca información más importante que el fenotipo o el genotipo de la TPMT. Los niveles elevados de 6-TGN están asociados con mayor respuesta y menor actividad de la enfermedad en pacientes pediátricos y adultos con EII. Las bajas concentraciones de 6-TGN combinadas con niveles elevados de 6-MMP sugieren resistencia terapéutica debido a actividad elevada de la TPMT. En octubre de 2002, un subcomité de la Food and Drug Administration reconoció lo inadecuado de las pautas de dosis actuales de la tiopurina y aprobaron la medición de la TPMT.

CYP2D6
La enzima citocromo P450 (CYP) 2D6 participa en la eliminación de más de 100 drogas. Los individuos son clasificados como metabolizadores ultrarrápidos, amplios (MA), intermedios y deficientes (MD) de acuerdo con la respectiva presencia de 3, 2, 1 y 0 alelos funcionales. La importancia clínica del polimorfismo de la enzima está claramente establecida; así, los MD suelen presentar con mayor frecuencia toxicidad con ciertos antiarrítmicos, antidepresivos y neurolépticos y se benefician en menor medida con los analgésicos opioides. Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) mejoran los síntomas de la enfermedad intestinal funcional. La amitriptilina se emplea en el tratamiento de la hipersensibilidad visceral en el síndrome de intestino irritable y en la incontinencia fecal idiopática. Como en la TPMT, factores no genéticos pueden alterar la relación entre el genotipo y el fenotipo de la enzima. La quinidina y los ISRS producen la fenocopia al estado de MD. Por otra parte, la administración conjunta de antidepresivos tricíclicos e ISRS puede aumentar los niveles plasmáticos de los primeros en los metabolizadores rápidos. Esta estrategia puede mejorar la eficacia de los antidepresivos tricíclicos en los metabolizadores rápidos con depresión, un diagnóstico frecuente en los pacientes con síndrome de intestino irritable.

CYP2C19
La actividad de la enzima está bien descrita y la mayoría de los seres humanos corresponden a la categoría de MA. Los inhibidores de la bomba de protones son metabolizados por esta enzima. Existe una asociación entre el genotipo CYP2C19 y los efectos del omeprazol y lansoprazol en el pH gástrico de sujetos sin infección por Helicobacter pylori y con la erradicación del patógeno luego del tratamiento con omeprazol o lansoprazol combinado con amoxicilina y claritromicina. Los pacientes clasificados como MD de acuerdo con el genotipo de la enzima presentan las tasas de curación más elevadas, seguidos por los MA. Mientras que las tasas de resolución de la enfermedad por reflujo gastroesofágico se asocian con el genotipo, la inhibición ácida completa se logra mediante la administración frecuente de dosis elevadas de lansoprazol y H. pylori es erradicado mediante el retratamiento con dosis elevadas de lansoprazol y amoxicilina, independientemente del genotipo. Por otra parte, el metabolismo del rabeprazol, un nuevo agente, es menos dependiente de la enzima y por ende menos sensible a los efectos genéticos polimórficos.

CYP3A
Los componentes de la subfamilia CYP3A metabolizan la mayoría de las drogas disponibles en el mercado. La variación interindividual en la actividad de la enzima explican las diferencias en la farmacocinética de fármacos como ciclosporina A, midazolam y docetaxel. La mayoría de los seres humanos expresan CYP3A4, mientras que la expresión de CYP3A5 es polimórfica con diferencias en la población. El posible que el polimorfismo de la última sea el mayor contribuyente a la variación en la actividad de la enzima, aunque las consecuencias clínicas todavía no fueron exploradas en profundidad.

DPD
Para el tratamiento del cáncer de colon metastásico posterior a la resección quirúrgica, el 5-fluorouracilo (5-FU) es el agente de elección. La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es la enzima limitante en el catabolismo de la droga. La actividad de la DPD está ausente en el 3% al 5% de las personas, fenómeno asociado con toxicidad importante y mortalidad en los sujetos tratados con 5-FU. La deficiencia de la enzima probablemente refleje la influencia del alelo DPYD*2A, que produce una enzima inactiva. Aunque cierta cantidad de variaciones genéticas fueron asociadas con la disminución de la actividad de la DPD, su distribución en la población y contribución a la variabilidad fenotípica deben ser demostradas.

UGT1A1
Las UGT catalizan la conjugación de una variedad de drogas. El síndrome de Gilbert de hiperbilirrubinemia no conjugada se debe a la deficiencia de la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1). La actividad deficiente de la enzima se asocia con disminución de la glucoronidación de metabolito tóxico SN-38 del irinotecan en el hígado y con diarrea y neutropenia en sujetos con tumores sólidos. Se desconoce si el genotipo o la actividad de la enzima ofrecen información útil sobre los pacientes con diagnóstico de hiperbilirrubinemia no conjugada.

Farmacogenética en perspectiva
La farmacogenética fue propuesta como un medio para reducir la incidencia de reacciones faramacológicas adversas, así como los fracasos terapéuticos. Algunos científicos incluso sugieren el almacenamiento de la información genética relevante para su utilzación en la selección de drogas y dosis. Entre las limitaciones de la aplicación de la tecnología genética se encuentra la presencia de varios alelos. Además, el efecto de una droga puede reflejar las acciones de varias enzimas metabolizadoras, transportadores y blancos terapéuticos, los cuales pueden ser expresados polimórficamente. Asimismo, la mayoría de las vías metabólicas se ven afectadas por una variedad de factores no genéticos (interacciones farmacológicas, enfermedades, dieta, edad). Por lo tanto, la estrecha relación entre un genotipo y la respuesta a una droga en estudios de poblaciones no necesariamente pronostiquen la respuesta de un paciente en particular. A pesar de las limitaciones, los investigadores consideran que la evaluación farmacogenética será parte esencial de la práctica clínica en los próximos años. Junto con los parámetros clínicos tradicionales, el fenotipo farmacocinético y farmacodinámico del paciente facilitarán la elección de la droga y la dosis inicial en cada caso.




Autoevaluación de Lectura


¿Cuál agente inhibe la actividad de la enzimatiopurina-S-metiltransferasa?

A. Furosemida.
B. Azatioprina.
C. 6-mercaptopurina.
D. Metotrexato.




Respuesta Correcta

 


Trabajos Distinguidos, Serie Gastroenterología, integra el Programa SIIC-Sociedad Argentina de Gastroenterología (SAG) de Educación Médica Continua


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